Con Manuel Barrantes*

Con tanta información contradictoria sobre los efectos de la ivermectina en casos de Covid-19, no siempre es fácil distinguir lo verdadero de lo falso, o lo exagerado. Incluso cuando se trata de publicaciones científicas, hay que tener en cuenta que no todas tienen el mismo grado de objetividad y calidad técnica.

En otras palabras, el nivel de evidencia tiene diferentes grados, dependiendo del rigor de los estudios. Por eso, una publicación de alta calidad no depende solo de los investigadores involucrados, sino también del proceso de revisión independiente al que los editores someten sus potenciales artículos (el llamado proceso de revisión por pares). 

Durante la pandemia, la producción de estas investigaciones se ha acelerado de manera exponencial. En PubMed -el repositorio virtual de MEDLINE, una base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos- hay, por ejemplo, alrededor de 120 publicaciones sobre ivermectina y Covid-19. La mayoría de ellas, sin embargo, son revisiones que analizan datos publicados en otros artículos, muchos de los cuales no se publicaron en revistas que cumplieran con estándares mínimos de calidad. 

La excepción son apenas siete estudios originales. Uno de ellos evalúa el uso de la ivermectina en células en cultivo infectadas con el virus SARS-CoV-2, y los otros seis analizan los resultados del uso de este fármaco durante el tratamiento de la Covid-19. En este artículo discutiremos esas siete publicaciones y, además, comentaremos un estudio basado en el caso peruano, que aún no ha sido publicado en ninguna revista de investigación. 

Los resultados in vitro y sus limitaciones

Uno de los artículos que más ha circulado en las redes sociales, como supuesta evidencia de que la ivermectina “cura la Covid-19”, es un estudio in vitro publicado en marzo del año pasado, en la revista Antiviral Research (1). 

Los estudios in vitro, no obstante, tienen características particulares: se realizan en un laboratorio y analizan la reacción de un conjunto aislado de células al exponerlas a diferentes soluciones de un agente reactivo en un recipiente de cristal. En el caso de (1), se analizó la reacción de células de cultivo infectadas con SARS-CoV-2, al ser expuestas a soluciones con diferentes concentraciones de ivermectina. 

Esas condiciones hacen que los resultados de un estudio de este tipo no necesariamente se vuelvan a producir cuando las células se examinan en un organismo vivo (estudio in vivo). En ese sentido, las investigaciones in vitro sirven como información preliminar para diseñar futuros estudios. Pero sus resultados no constituyen evidencia suficiente para incluir, por ejemplo, a la ivermectina en un protocolo público para tratamiento de la Covid-19 (2).

ATENCIÓN AMBULATORIA. A pesar de la falta de evidencia, la ivermectina está contemplada en el protocolo del Minsa, de acuerdo a criterio del médico.

Foto: Gore Piura.

Es más, según un análisis reciente, menos del 20% de las drogas que tuvieron éxito in vitro entre 1991 y 2015 fueron lo suficientemente exitosas en humanos como para recibir aprobación para salir al mercado (3).  Eso explica por qué los autores del estudio analizado, aunque hablaron de un fármaco “prometedor”, solo se limitaron a sugerir estudios más detallados. 

Dicha recomendación, además, tiene que analizarse con cuidado: poco después de la publicación del artículo, varios reportes (4) (5) indicaron que la dosis mínima de ivermectina que resultó ser efectiva para reducir las partículas de Covid-19 (5µM) es 30 veces más alta que la considera segura para el uso en humanos.

Resultados inciertos en los estudios clínicos retrospectivos

En un estudio retrospectivo, los investigadores analizan la historia clínica de un grupo de pacientes para evaluar la correlación entre la administración de un fármaco y la evolución de una enfermedad. Estos tienen la gran ventaja de ser rápidos y económicos. 

Pero también tienen varias limitaciones: no pueden controlar todas las características de los pacientes reclutados, los datos analizados se basan en las historias clínicas de los pacientes -lo cual no garantiza que las variables clínicas relevantes se hayan anotado de manera uniforme- y carecen de datos fidedignos sobre la aparición de diferentes variables clínicas a lo largo del tiempo. 

Por esas razones, estos estudios no pueden evaluar relaciones de causa-efecto, sino que se limitan a establecer una correlación de variables. En otras palabras, un estudio retrospectivo no permite concluir que la ivermectina sea la causa de, por ejemplo, una disminución de la mortalidad. 

Dos de los tres estudios retrospectivos incluidos en PubMed reportaron una correlación positiva entre el uso de ivermectina y una menor tasa de mortalidad, mientras el otro no encontró ninguna relación.

El primero, publicado en la revista Chest Infections (6), en octubre de 2020, incluyó inicialmente 280 pacientes en un hospital de Florida, 173 de los cuales fueron tratados con ivermectina. 

Sin embargo, una vez que las características clínicas fueron ajustadas entre los dos grupos, para que sean lo más homogéneos posibles, la muestra se redujo a 98 pacientes en cada grupo. Cabe mencionar, asimismo, que los pacientes no solo recibieron ivermectina, sino también corticoesteroides, oxígeno, azitromicina e hidroxicloroquina. 

Dicha investigación no encontró ninguna diferencia en el tiempo de hospitalización o en la necesidad de intubación, ni una disminución significativa en la mortalidad en los pacientes en estadio moderado o leve. Las mayores diferencias fueron observadas en pacientes en estadio severo. Específicamente, 18 de los 22 pacientes severos que no recibieron ivermectina murieron (81,8%), mientras que 8 de los 25 pacientes severos que sí la recibieron murieron (32%). 

No obstante, debido a que el tratamiento incluía diversas drogas y a otras dificultades relacionadas con la naturaleza retrospectiva del estudio, no es posible establecer si la ivermectina fue realmente la causa de la reducción de la mortalidad observada. Por eso, los autores concluyeron que se necesitaba realizar estudios prospectivos aleatorios -un tipo de investigación más rigurosa- antes de sacar conclusiones sobre la efectividad de este medicamento. 

Las investigación retrospectivas tienen conclusiones divididas", explican los autores.

 

Un segundo estudio retrospectivo, publicado en la revista Plos One (7) en noviembre de 2020, incluyó a pacientes en estadio severo de Covid-19 de un hospital en Barcelona. Se escogieron 26 casos lo más homogéneos posible, de los cuales 13 recibieron ivermectina.

En este estudio, los responsables no encontraron ninguna correlación entre la tasa de mortalidad y el uso de ivermectina, y más bien detectaron que un mayor porcentaje del grupo que recibió ivermectina tuvo que internarse en una unidad de cuidados intensivos (69% vs 38%). Tampoco se reportaron mejoras en ningún otro indicador clínico significativo (tiempo de hospitalización, severidad de los síntomas, etc.). 

En el tercer artículo, publicado en la revista Archivos de Bronconeumología (8), en diciembre de 2020, se analizó a un grupo de 248 pacientes en Bangladesh. Los autores encontraron una asociación de disminución de la mortalidad de 6% y detectaron que el tiempo de hospitalización fue menor en pacientes que recibieron ivermectina (9 vs. 15 días). 

Ahora bien, a diferencia de las investigaciones anteriores, en esta no se hizo un ajuste entre los diferentes grupos para que las características demográficas y clínicas sean similares. Y, en paralelo, el análisis estadístico no fue el adecuado para este tipo de estudio. Carencias, todas ellas, que fueron señaladas por un grupo independiente de investigadores peruanos (9). 

Estudios clínicos prospectivos no respaldan su uso

En un estudio prospectivo es posible planear por adelantado las diferentes etapas de la investigación. Aunque abarca diferentes tipos de metodologías, el más conocido es el ensayo controlado aleatorio (RCT, por sus siglas en inglés). 

En los RCTs se seleccionan de antemano participantes cuyas características relevantes sean homogéneas. Entonces, los participantes se dividen en grupos de acuerdo o no a si reciben el tratamiento. De esta manera, si se observa una diferencia significativa en los resultados, es posible conjeturar con relativa confianza que dicha diferencia fue causada por la presencia o ausencia del tratamiento. 

En la biblioteca virtual PubMed, encontramos tres estudios prospectivos sobre la ivermectina en relación al Covid-19. En el primero de ellos, publicado en la revista International Journal for Infectious Diseases (10), en noviembre de 2020, se hizo un seguimiento a 72 pacientes con Covid-19 en Bangladesh. 

Estos fueron divididos en tres grupos, de acuerdo con el tratamiento recibido: el primer grupo recibió un tratamiento con ivermectina; el segundo, ivermectina junto con el antibiótico doxiciclina; y el tercero solo recibió un placebo. Los resultados de esta investigación mostraron una diferencia significativa en la carga viral a través del tiempo, pero esto no se tradujo en ninguna diferencia en la tasa de mortalidad, tiempo de hospitalización, ni severidad de los síntomas.

Los estudios prospectivos (los más confiables) no muestran disminución en la tasa de mortalidad ni en otros factores".

El segundo estudio prospectivo se publicó en la revista EClinical Medicine(11), en diciembre de 2020. El mismo incluyó a 24 pacientes con Covid-19 en estadio leve o moderado, de un hospital de Pamplona. Los participantes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos, de los cuales solo uno recibió un tratamiento de ivermectina y el otro, un placebo.

Dicha investigación midió la carga viral a través del tiempo (días 4, 7, 14 y 21) y, si bien detectaron una tendencia a menores cargas virales en el grupo que recibió ivermectina, esta no fue estadísticamente significativa. Los investigadores tampoco encontraron una diferencia en la progresión a estadios severos de enfermedad. 

El tercer estudio prospectivo (12), publicado en la revista JAMA en marzo de 2021, fue conducido en Colombia, y evaluó a un total de 476 pacientes con síntomas leves o moderados de COVID-19. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de acuerdo al tipo de tratamiento recibido: placebo o administración de ivermectina por cinco días.

Al final del estudio no se observó ninguna diferencia significativa en la duración o intensidad de los síntomas. De hecho, el curso clínico de los dos grupos fue similar, y el uso de ivermectina no proporcionó ningún tipo de beneficio.

Traspiés en el estudio epidemiológico basado en el caso peruano 

Además de las publicaciones mencionadas, fuera de MEDLINE existen múltiples estudios que pretenden demostrar la eficacia del tratamiento con ivermectina en casos de Covid-19. Uno de ellos, aún no publicado (13), fue realizado por los miembros del grupo Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC).

Dicha alianza afirma contar con evidencia de que la ivermectina funciona y plantea que evaluar este fármaco en ensayos controlados aleatorios -como los arriba descritos- sería poco ético, pues estos intencionalmente privarían a un grupo de pacientes del medicamento. ¿Cómo saben que la ivermectina funciona? Porque, según ellos, las poblaciones que han adoptado el antiparasitario han observado una reducción drástica en las muertes por Covid-19. 

Para llegar a esa conclusión, los autores analizaron la curva de exceso de muertes en Perú, partiendo de la premisa de que existe un descenso más rápido de este indicador en los departamentos que aplicaron el Mega Operativo Tayta (que incluye una o dos dosis de ivermectina), en relación con el departamento de Lima, donde el plan fue aplicado con una demora de cuatro meses. 

FALSO PROFILÁCTICO. Aunque no existen medicamentos para prevenir la Covid-19, la distribución de ivermectina se repite en distintas regiones.

Foto: Andina

No obstante, este estudio adolece de muchos problemas. En primer lugar, el plan Tayta no solo incluyó el uso de ivermectina, sino también medidas básicas de atención como suministro de oxígeno, detección de casos fuera del hospital y aislamiento de casos leves. Por otro lado, el tiempo entre la implementación del plan Tayta y la disminución del exceso de mortalidad, así como el porcentaje de la población beneficiada, no es consistente con las características específicas de la Covid-19. 

En lo que respecta a la distancia temporal, el caso de la ciudad de Nueva York es un ejemplo útil. Allí el pico de muertes de la primera ola llegó entre 30 y 40 días después de la declaración de emergencia (momento en que se cerraron escuelas, bares, restaurantes, muchas personas empezaron a trabajar en sus hogares y las aglomeraciones fueron prohibidas). 

Esa demora de 30 a 40 días entre las medidas sanitarias y el comienzo del descenso en la mortalidad obedece a las características epidemiológicas de la infección de Covid-19: la disminución de contagios conlleva a un menor número de pacientes ingresados al hospital, con la consecuente disminución de camas ocupadas en los hospitales, lo cual a su vez produce una mayor oferta sanitaria, y finalmente menos muertes. 

Los análisis que establecen una reducción de la carga viral tienen problemas metodológicos y no son conclusivos".

Por otro lado, para que la intervención con un fármaco tenga efectos a nivel macro en las curvas de mortalidad tiene que haber alcanzado a un porcentaje significativo de la población (como referencia, Israel redujo dramáticamente la curva de mortalidad después de haber vacunado al 20% de su población), y haberse aplicado al menos 30 días antes de dicho descenso. 

Sin embargo, al revisar datos de los departamentos de Loreto, La Libertad, y Arequipa, vemos que ni en Loreto ni en La Libertad se llegó a más del 3%, y en Arequipa se llegó al 20% mucho después de haber alcanzado el pico de mortalidad.

¿Cuál fue, entonces, la causa del descenso en mortalidad? En muchos departamentos del Perú (excepto Lima), independientemente de si recibieron o no ivermectina, se observó una curva similar a la de Nueva York. En el Perú se adoptaron medidas sanitarias justamente en los 30 a 40 días previos al pico de exceso de mortalidad. Estas medidas incluyeron los planes de cuarentena obligatoria y uso de mascarilla. 

Si nos remitimos a estos datos, es más plausible concluir que la disminución de la curva de exceso de muertes fue el resultado de las medidas sanitarias, y no de la administración de ivermectina. En el caso de Lima, asimismo, es más probable que el largo periodo de exceso de muertes que se observó durante la primera ola sea una consecuencia de la mayor densidad poblacional, mayor número de personas con trabajos esenciales y de hogares con hacinamiento, además de la pobre capacidad sanitaria existente. 

La información en el debate público

En resumen, la información científica disponible muestra que, incluso sobrepasando la dosis segura de ivermectina, no se produciría un efecto retroviral; y las investigaciones más confiables no muestran una disminución en la tasa de mortalidad ni en otros factores. Mientras, el promocionado estudio epidemiológico basado en el caso peruano, parte de premisas equivocadas, y sus conclusiones no se justifican en absoluto.  

En paralelo, la defensa de la ivermectina fuera del círculo académico está rodeándose de un aire de irracionalidad: se citan estudios con poco rigor científico que justificarían su uso, y se omiten aquellos que no la justificarían.

Y, en lugar de reconocer la falta de evidencia, se atribuye dicha ausencia a un ocultamiento: los grandes poderes quieren ocultar la verdad porque se trata de una droga de uso común, y estos poderes quieren enriquecerse con la pandemia. Es decir, la ausencia de evidencia se interpreta en sí misma como evidencia.

Según lo que hemos visto, sin embargo, no existen razones suficientes que justifiquen la eficacia de este fármaco para pacientes con Covid-19.

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*Carlos Murga-Zamalloa es miembro del Departamento de Patología de la University of Illinois, en Chicago (EE.UU.).

*Manuel Barrantes, especializado en filosofía de la ciencia y miembro del Departamento de Filosofía de la California State University de Sacramento (EE.UU).

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Referencias bibliográficas

(1) Caly, L., et al., The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res, 2020. 178: p. 104787.

(2) Carlosama-Rosero, Y., Ivermectin in COVID-19. Argumentun ad ignorantiam? Rev Clin Esp, 2020. 220(7): p. 457-458.

(3) Takebe, T., R. Imai, and S. Ono, The Current Status of Drug Discovery and Development as Originated in United States Academia: The Influence of Industrial and Academic Collaboration on Drug Discovery and Development. Clin Transl Sci, 2018. 11(6): p. 597-606.

(4) Bray, M., et al., Ivermectin and COVID-19: A report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors' responses. Antiviral Res, 2020. 178: p. 104805.

(5) Schmidth, V. et al., The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID‐19. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020. 108 (4): p. 762-765.

(6) Rajter, J.C., et al., Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The Ivermectin in COVID Nineteen Study. Chest, 2021. 159(1): p. 85-92.

(7) Camprubi, D., et al., Lack of efficacy of standard doses of ivermectin in severe COVID-19 patients. PLoS One, 2020. 15(11): p. e0242184.

(8) Khan, M.S.I., et al., Ivermectin Treatment May Improve the Prognosis of Patients With COVID-19. Arch Bronconeumol, 2020. 56(12): p. 828-830.

(9) Meneses, G. and E. Ortega-Guillen, Bias Possibility in a Retrospective Study of Ivermectin for COVID-19. Arch Bronconeumol, 2020.

(10) Ahmed, S., et al., A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int J Infect Dis, 2021. 103: p. 214-216.

(11) Chaccour, C., et al., The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine, 2021. 32: p. 100720.

(12) Lopez-Medina, E., et al., Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021.

(13) Chamie-Quintero, et al. Reductions in COVID-19 Case Fatalities and Excess Deaths in Peru in Close Time Conjunction, State-By-State, with Ivermectin Treatments (January 12, 2021). SSRN: https://ssrn.com/abstract=3765018or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3765018